1 使用

　　過濾器安放位置應便于其安裝、拆卸、檢測等操作。過濾器與支撐過濾器的設備、地面、墻面等連接應牢固可靠。過濾器各部件間應接合緊密，密封良好，能夠耐受生產操作壓力，且無泄漏、變形。濾芯、濾膜安裝前應確認其規格、型號、外觀符合要求。組裝過程中，應盡量避免污染。應按照濾器的使用說明進行安裝。如果現場有多種規格濾器時，應有第二人對濾器信息進行復核確認，復核應有記錄。

　　為了減少濾器產生的顆粒及其他異物影響產品，可對安裝好的除菌過濾系統進行必要的預沖洗。應結合供應商提供的方法進行沖洗。沖洗方法應經過驗證。在正常操作時，沖洗量應不低于驗證的最低沖洗量。沖洗后應采用適當方法排除沖洗液。

　　除菌過濾系統需進行密閉性確認。過濾器上游系統密閉性可通過壓力保持和在線完整性測試等方式確認。過濾器下游密閉性可通過壓力保持進行確認，相關參數應經過驗證。

　　為保證除菌過濾的有效性，應對影響除菌過濾效果的關鍵參數進行監控和記錄。監控項目應包括除菌過濾溫度、時間、壓力、上下游壓差等;系統的滅菌參數、無菌接收容器的滅菌參數;以及過濾器完整性測試結果等。

　　除了過程參數，還應對濾器的關鍵信息進行記錄(如：貨號、批號和序列號，或其他唯一識別號)，以利追溯。

　　應制定企業的培訓計劃，除菌過濾器的相關培訓應納入年度培訓計劃中。培訓內容包括理論知識及操作技能。理論知識培訓包括濾器生產商提供的使用說明、工作原理、相關參數及濾芯、過濾系統相關驗證要求;操作技能培訓包括相關濾芯使用的標準操作規程，如完整性測試培訓、清洗滅菌、干燥、保存等操作培訓、產品除菌過濾參數培訓、系統密閉性測試培訓等。應對人員進行理論和實際操作考核，考核合格后上崗。當系統或參數發生變更，相關的標準操作規程內容修訂后，應對人員進行再培訓。

　　除菌過濾工藝過程發生偏差時，應進行深入的調查，以找到根本原因并采取糾偏措施。對發生偏差的產品應進行風險評估。

　　2 滅菌

　　使用前，除菌過濾過濾器必須經過滅菌處理(如在線或離線蒸汽滅菌，輻射滅菌等)。在線蒸汽滅菌的設計及操作過程應重點考慮濾芯可耐受的最高壓力及溫度。滅菌開始前應從濾器及管道設備中排出系統內的非冷凝氣體和冷凝水。滅菌過程中，過濾系統內部最冷點應達到設定的滅菌溫度。在整個滅菌過程中, 濾芯上下游壓差不能超過濾芯可承受的最大壓差及溫度。滅菌完成后，可引入除菌的空氣或其他適合氣體來對系統進行降溫。降溫時應維持一定的正向壓力以保持系統的無菌狀態。

　　使用滅菌釜進行滅菌時, 通常應采用脈動真空滅菌方法。滅菌過程應保證濾器能被蒸汽穿透，從而對過濾器進行徹底滅菌。不論采用濾芯加不銹鋼套筒還是囊式濾器的形式，濾器的進口端和出口端都應能透過蒸汽。應參考濾器生產商提供的滅菌參數進行滅菌。溫度過高可能導致過濾器上的高分子聚合物材質性質不穩定，并可能影響濾器的物理完整性或增高可提取物水平。

　　除菌過濾中可能會用到濾器、一次性袋子、軟管等裝置，這些物品可采用輻射滅菌的方式進行滅菌。已被輻射滅菌過的過濾器、袋子及軟管等，由于累積劑量效應的緣故，通常不應被多次滅菌。如果再加以蒸汽滅菌，則可能增加可提取物水平，并有可能破壞過濾器完整性。

　　罐體呼吸器采用在線蒸汽進行滅菌時，可采用反向進蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐體，然后從呼吸器濾芯下游穿過濾芯，從上游排出。但應監控濾芯滅菌時的反向壓差。此壓差應保持在濾芯可耐受壓差范圍之內。反向滅菌時建議使用帶有翅片的濾芯，不建議采用直插式濾芯。

　　3 完整性測試

　　除菌過濾器使用后，必須采用適當的方法立即對其完整性進行測試并記錄。除菌過濾器使用前，應當進行風險評估來確定是否進行完整性測試，并確定在滅菌前還是滅菌后進行。當進行滅菌后-使用前完整性測試時，需要采取措施保證過濾器下游的無菌性。常用的完整性測試方法有起泡點試驗、擴散流/前進流試驗或壓力保持試驗。

　　進入A級和B級潔凈區的消毒劑，應經除菌過濾或采用其他適當方法除菌。如果使用過濾方法除菌，應評估消毒劑與所選擇濾器材質之間的化學兼容性。濾器使用后需進行完整性測試。

　　用于直接接觸無菌藥液或無菌設備表面的氣體的過濾器，必須在每批(階段性生產)生產結束后對其進行完整性測試。對于其他的應用，可以根據風險評估的結果，制定完整性測試的頻率。氣體過濾器的完整性測試，可以使用低表面張力的液體潤濕，進行泡點或者擴散流/前進流的測試;也可以使用水侵入法測試。水侵入法可作為優先選擇。

　　對于冗余過濾，使用后應先對主過濾器進行完整性測試，如果主過濾器完整性測試通過，則冗余過濾器不需要進行完整性測試;如果主過濾器完整性測試失敗，則需要對冗余過濾器進行完整性測試。冗余過濾器完整性測試結果可作為產品放行的依據。除菌過濾器使用前，應通過風險評估的方式確定測試哪一級過濾器或者兩級過濾器都要進行檢測，并確定在過濾器滅菌前還是滅菌后進行。滅菌后的檢測，應考慮確保兩級過濾器之間的無菌性。

　　可根據工藝需要和實際條件，決定采用在線完整性測試或者離線完整性測試。但應注意，完整性測試是檢測整個過濾系統的完整性，而非僅針對過濾器本身。在線測試能更好的保證上下游連接的完整性。當無法滿足在線測試條件時，可選擇進行離線完整性測試。此時應將過濾器保持在套筒中整體拆卸，并直接進行測試，不應將濾芯從不銹鋼套筒拆卸單獨測試。

　　考慮到完整性測試結果的客觀性以及數據可靠性，應盡可能在關鍵使用點使用自動化完整性測試儀。自動化完整性測試儀應在使用前，進行安裝確認、運行確認和性能確認。應建立該設備使用、清潔、維護和維修的操作規程，以及定期的預防性維護計劃(其中應當包含設備的定期校驗要求)。

　　對于標準介質(水或者某些醇類)潤濕的除菌過濾器完整性測試，其參數的設定應以過濾器生產廠家提供的參數為標準，且該參數必須經過過濾器生產廠家驗證，證明其與細菌截留結果相關聯。通常該參數可在過濾器的質量證書上獲得。

　　如果實際工藝中，需要用非標準介質(通常為實際產品)潤濕，進行除菌過濾器完整性測試，則完整性測試限值，如產品起泡點或者產品擴散流標準，必須通過實際產品作為潤濕介質進行的驗證獲得。

　　應建立完整性測試的標準操作程序，包括測試方法、測試參數的設定、潤濕液體的性質和溫度、潤濕的操作流程(壓力、時間和流速)、測試的氣體、數據的記錄要求等內容。

　　對完整性測試結果的判定，不應該直接看“通過/不通過”，應該對測試結果的具體數值或者自動完整性測試儀報告中的過程數據進行完整記錄并審核。

　　如果完整性測試失敗，需記錄并進行調查。可考慮的影響因素有：潤濕不充分、產品殘留、過濾器安裝不正確、系統泄漏、不正確的過濾器、自動化程序設置錯誤和測試設備問題等。再測試時，應根據分析結果采取以下措施，如加強潤濕條件、加強清洗條件、用低表面張力液體如醇類進行潤濕，重新正確安裝過濾器，檢測系統密閉性、核對過濾器的型號是否正確、檢查自動化程序設置和檢查設備等。再測試的過程和結果都應當有完備的文件記錄。

　　4重復使用

　　液體除菌過濾器在設計和制造時，一般只考慮了在單一批次中的使用情況，或者在連續生產周期內使用的情形。同一規格和型號的除菌過濾器使用時限一般不得超過一個工作日。但是在實際工作中，有時過濾器被使用在多批次、同一產品的生產工藝中。一般認為“液體除菌級過濾器的重復使用”可以定義為：用于同一液體產品的多批次過濾。以下情況都屬于液體過濾器重復使用情況：

　　(1) 批次間進行沖洗

　　(2) 批次間沖洗和滅菌

　　(3) 批次間沖洗、清洗和滅菌

　　在充分了解產品和工藝風險的基礎上，采用風險評估的方式，對能否反復使用過濾器進行評價。風險因素包括;重復使用帶來的過濾器過早堵塞、過濾器完整性缺陷、可提取物的增加、細菌的穿透、過濾器組件老化引起的性能改變、清洗方法對產品內各組分清洗的適用性、產品存在的殘留(或組分經滅菌后的衍生物)對下一批次產品質量風險的影響等。

　　5 氣體過濾器特殊考慮因素

　　由于濾膜的疏水性，氣體過濾器可使氣體自由通過。但由于系統或環境溫度變化而產生的冷凝水則可能會導致氣體過濾不暢，嚴重時會導致系統或濾器損壞。如有必要，應在過濾管線上的合理位置安裝冷凝水排放裝置。對于罐體呼吸用過濾器，應根據實際風險決定是否安裝加熱套，以保證氣體順利通過濾芯。

　　6 一次性過濾系統

　　因為一次性過濾系統預滅菌的特殊性，在拆包裝時需要確認：外包裝是否完好;產品仍在有效期內;包裝上具有預滅菌標簽且能判斷是否已經過預滅菌處理;以及組件正確性;是否破損、明顯的異源物質等。

　　安裝時需注意不能破壞系統下游的無菌性，鼓勵采用無菌連接器以降低風險。

　　在決定一次性過濾系統使用前是否進行完整性測試時，應基于以下因素進行風險評估(但不局限于以下因素)：

　　? 評估過濾器完整性失敗的影響，包括將非無菌產品引入無菌區域的可能性

　　? 評估額外增加的組件和操作引入污染的風險

　　? 檢測到潛在破損的可能性

　　? 進行使用前-滅菌后完整性測試時，破壞過濾器下游無菌的可能性

　　? 評估工藝介質阻塞過濾器的可能性(顆粒物或微生物負荷)

　　? 潤濕液體是否會稀釋產品或影響產品質量屬性

　　? 額外增加的時間對于時間敏感型工藝的影響